Présentation, objectifs et résultats attendus
Présentation
Il existe chez le cirrhotique une augmentation de la gluconéogénèse visant à maintenir la production hépatique de glucose, altérée chez ces patients. Les mécanismes impliqués dans cette accroissement sont encore controversés et les modèles, chez l’Homme ou sur foie isolé chez l’animal, n’ont pas permis d’étudier le flux à travers les différentes étapes de la gluconéogénèse. Les modifications de cette voie métabolique, observées au cours de la cirrhose, ne sont donc pas connues actuellement.
Objectifs
Étude de la gluconéogénèse et de sa régulation sur des hépatocytes isolés de rats cirrhotiques.
Étapes
Étude sur 2 groupes de rats mâles Wistar dont l’un est rendu cirrhotique par injection de CCl4. Analyse réalisée sur hépatocytes isolés :
Mesure de la production de glucose, de pyruvate et de lactate. Mesure des métabolites intracellulaires pour affiner la recherche des étapes incriminées
Mesure de l'expression des ARNm de pyruvate kinase, glucose-6-phosphatase et HNF4α par RT-PCR
Bilan
Production de glucose normale, lactate + pyruvate diminués de moitié chez les rats cirrhotiques (inhibition de la pyruvate kinase)
Inhibition de la glucose-6-phosphatase
Diminution de la quantité d’ARNm codant pour la pyruvate kinase et la glucose-6-phosphatase chez les cirrhotiques
Accumulation de G6P compensatrice (liée à l’inhibition de la pyruvate kinase) à l’origine du maintien du flux glucosé hépatique chez les rats malades.
Diminution du facteur transcriptionnel HNF4α chez les rats malades
Perspectives
Existence chez le rat cirrhotique d’une inhibition de la glucose-6-phosphatase, n’entravant cependant pas le flux glucosé en raison d’une inhibition adaptative de la pyruvate kinase. On peut formuler une théorie uniciste, selon laquelle HNF4α est sous exprimé chez le rat cirrhotique induisant non seulement un défaut de régénération hépatique mais également les anomalies métaboliques que nous avons observé.
Publications
Dautresme M, Romestaing C, Tiengou LE, Sibille B, Rouleau V, Allouche S, Ollivier I, Dao T, Piquet MA. HNF4a contribute to maintenance of glucose production in cirrhosis. Gut 2005; 54 (suppl VII): A90